从隐形“祸首”到药物明星

工作总结 |

时间:

2021-10-23 09:17:41

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华法林,也称作华福灵或华法林钠,是一种只可口服的香豆素类抗凝血素。作为21世纪最伟大的医学突破之一,它在过去的多半个世纪当中帮助并治疗了无数患有危及生命的血栓和房颤的患者,其仿制药也被几大制药公司相继推出。值得一提的是,其堪比侦探小说式的发现过程也令人称奇。

由“甜三叶草”引发的血案

这一切都发生在美国北部和加拿大的20世纪20年代初。从阿尔伯塔到威斯康星的很多农场,已经有数百头牛在进行完一些平常的小手术,例如去角或者阉割后离奇失血死亡。农夫们始终不能解释其中的原因,直到加拿大兽医弗兰克·斯科菲尔德慕名来此调查。弗兰克发现死亡的牛群几乎都被喂食过一种变质了的青贮饲料,这种饲料是用甜味三叶草制成的。因此,弗兰克用“甜三叶草病”来命名这种在牛群中发现的由食用变质干草而引发的疾病。他进一步在兔子身上进行试验,发现兔子被喂食加入腐坏三叶草的饲料后,也会产生像牛群一样的大出血。

谁“偷”走了凝血酶原?

然而,究竟是什么物质导致的大出血呢?真相竟然直到八年之后才浮出水面。1929年,一位兽医罗德里克博士发现,发生在兔子和牛身上的大出血是凝血过程中的凝血酶原的缺失造成的。而甜三叶草中究竟是哪种物质引起了凝血酶原的缺失呢?罗德里克和他的同事们进行了不断的尝试,但均以失败告终。

罗德里克等人的尝试不但没有让人们感到气馁,反而激起了更多研究人员的兴趣。在威斯康星工作的化学家卡尔·保罗·林克从1933年就开始了对这个神秘课题的研究。在他的文章中,详细记载了当他拜访当地农夫卡尔森时所见到的“甜三叶草病”对牛群的真实影响:“十二月下旬,卡尔森失去了两只小母牛。一月份他最喜欢的一只老母牛在腿上生出了一个巨大的血肿,并且继发了皮肤的穿孔和致命的大出血。此外,还有两只年轻的奶牛死于周五,另一只公牛也从鼻子中向外沁血。”

元凶:抗凝“高手”双香豆素

林克博士对此无能为力,只能不断地给当地农夫解释要停止喂养甜三叶草,但这无疑对那些农夫们是个不小的影响。这种紧迫感迫使林克的课题组加紧了研究,他们开始用不同的小型动物进行试验,试图搞明白究竟是什么物质导致了凝血酶原的缺失。

“这实在是一项非常艰巨而且长期的研究啊。”他们在后来曾经这样回忆并且描述道。然而,他们的努力最终得到了回报,证明他们的付出是完全值得的。1939年6月28日,林克博士的学生哈罗德·坎贝尔成功地分离出了抗凝血剂双香豆素。

科学家们继而发现香豆素类植物在与某些菌类相互作用,例如甜三叶草的腐烂过程中,会产生出这种名叫抗凝血剂双香豆素的物质。随后,人们开始了对双香豆素的大规模的提取。与此同时,林克博士的工作得到了威斯康星校友研究基金(WARF)的资助,因此他对这种强力有效的抗凝血分子进行了化学合成,且决定将其命名为华法林(Warfarin)。

前身:“怀才不遇”的灭鼠药

然而,华法林的首次上市却并不是作为治疗疾病的药物,而是被用来当作灭鼠药。而且,直到现在,很多地区依然在这样使用华法林。不过值得一提的是,作为灭鼠药,华法林也不是十分称职,因为它的毒性必须在老鼠第二次食用后才易显现出来。家鼠或幼鼠可能对它产生抗药性,因此它已被其他药效更强的杀虫剂取代。

当然,在当时华法林并没有被很快应用于人类疾病的治疗,主要还是出于安全角度的考虑。

但是,这种顾虑在1951年一次偶发性的事件中被打破:一名企图自杀的男子服下了大量以华法林为主要成分的灭鼠药。当他被送到医院后,医生们尝试用维生素K对他进行抢救。维生素K正是凝血过程中凝血酶原合成所必需的关键物质之一,这名男子依靠它成功获救。这件事后,人们意识到即使是过量服用华法林,也仍然可以通过给予“解药”等措施快速治疗抢救,从而突破了华法林应用于人类疾病治疗的最后一道关卡。不多久之后,恩度实验室生产了第一批用于治疗人类疾病的华法林药物,命名为迈汀。这种药物很快就因为成功地救治了前美国总统德怀特·艾森豪威尔而变得非常有名。

机理:“双重”抗凝效应

后续的研究发现,华法林是通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成一系列凝血因子,从而产生抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸,后者再与钙离子结合,才能发挥其凝血活性。而华法林的作用正是抑制羧基化酶,对已经合成的凝血因子并无直接对抗作用,必须等待这些因子在体内相对耗竭后,才能发挥抗凝效应,所以它起效缓慢,仅在体内有效,停药后药效持续时间较长。

相关的科学研究还表明,华法林尚能诱导肝脏产生维生素 K 依赖性凝血因子前体物质,并使之释放入血。该物质抗原性与有关凝血因子相同,但并无凝血功能,反而具有抗凝血作用。这就说明,在华法林的作用下,凝血因子合成减少,而所谓的“假凝血因子”增多,从而达到抗凝效应。

华法林的应用特点

通常情况下,华法林常被用于防治血栓栓塞性疾病。但它仅口服有效,奏效慢而持久,对需长期维持抗凝的患者才选用此药。在临床上,需要迅速抗凝时,一般首先选用的抗凝药物是肝素,某些时候在肝素治疗基础上加用华法林。

华法林可以防止血栓形成与发展,如治疗血栓栓塞性静脉炎,降低肺栓塞的发病率和死亡率,减少外科大手术,风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。除此之外,华法林还是心肌梗塞的辅助药品。

临床研究还发现,华法林虽然抗凝血功效显著,但也有一定的应用禁忌。比如,服用华法林后必须注意饮食,特别是与维生素的合用:如维生素E会加强华法林之效用,从而引起内出血;维生素K会减弱华法林的功效。此外,华法林与口服抗凝药一致,过量使用的话易致出血。早期可能会有瘀斑、紫癜、牙龈出血、伤口出血经久不愈等不良反应,而大量口服甚至会发生双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血等严重不良反应,尤其是一次量过大时尤其危险。

牧场上走出的“明星药”

在华法林成功救治美国前总统怀特·艾森豪威尔以后的六十年中,它一直都是治疗凝血功能所引起的疾病的重要药物之一,帮助并且挽救了不计其数的患者。各大药厂也先后生产了它的仿制药物。

近些年来,勃林格英格汉姆、施贵宝、拜耳以及辉瑞等药厂逐渐推出了一些新一代的抗凝血药物。由于更加的安全和易于给药,它们迅速地获得了批准并且逐渐地替代了华法林。

这些新的药物也许会很快就完全占领市场,成为抗击凝血疾病的主要武器。然而华法林因其神秘有趣的发现经历以及为它人类带来的巨大帮助,始终都将在辉煌的医学史上占有一席之地。

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